Bệnh đậu mùa khỉ được ghi nhận lần đầu tiên năm 1958 trên các đàn khỉ được nuôi để nghiên cứu. Bệnh đậu mùa khỉ ở người ghi nhận năm 1970 tại Cộng hòa Dân chủ Congo, trở thành bệnh lưu hành ở khu vực Trung Phi và Tây Phi.