Trong một thông điệp trên Twitter, võ sĩ 42 tuổi, đồng thời là một ông bố 5 con chia sẻ đây là "quyết định khó khăn nhất" trong cuộc đời của ông. Pacquiao đồng thời gửi lời cảm ơn đến hàng triệu người hâm mộ trên thế giới và dành sự tri ân đặc biệt cho người huấn luyện viên lâu năm của ông là Freddie Roach. Theo Pacquiao, huấn luyện viên Roach là người mà ông coi như "một thành viên gia đình, một người anh em và một người bạn".
Pacquiao bắt đầu bước lên sàn đấu quyền Anh từ năm 1995 và danh hiệu vô địch đầu tiên của Pacquiao là đai WBC hạng ruồi vào tháng 12/1998 sau trận thắng võ sĩ người Thái Lan Chatchai Sasakul. Pacquiao trở nên nổi tiếng sau hai chiến thắng vang dội trước các võ sĩ tầm cỡ thế giới là Oscar de la Hoya và Ricky Halton để giành đai vô địch hạng nhẹ, sau đó tiếp tục quật ngã Miguel Cotto để vô địch hạng bán trung vào năm 2009.
Bên cạnh tiếng vang từ trận đấu trị giá hàng trăm triệu USD với võ sĩ lừng danh Floyd Mayweather năm 2015, Pacquiao còn lập nhiều kỷ lục trong sự nghiệp thi đấu của mình. Ông là võ sĩ quyền Anh duy nhất trong lịch sử từng giành danh hiệu vô địch thế giới ở 8 hạng cân khác nhau và được xem là một trong những tay đấm vĩ đại nhất lịch sử.
Trong sự nghiệp, Pacquiao thắng 62 trận, trong đó có 39 trận bằng knock-out, thua 8 và hòa 2. Lần gần nhất Pacquiao thượng đài là trận tranh đai vô địch WBA hạng bán trung với Yordenis Ugas tại Las Vegas ngày 21/8 vừa qua với chiến thắng sau 12 hiệp nghiêng về Yordenis Ugas.
Tuy không nêu rõ nguyên nhân dẫn đến quyết định giải nghệ, nhưng nhiều ý kiến cho rằng võ sĩ Pacquiao muốn dồn sự tập trung cho mục tiêu chính trị.
Ngày 19/9 vừa qua, ông đã chấp nhận đề cử từ phe do ông lãnh đạo trong đảng cầm quyền PDP-Laban-Pacquiao để ra tranh cử tổng thống trong cuộc bầu cử tại Philippines diễn ra vào tháng 5/2022. Pacquiao khẳng định: "Tôi chấp nhận đề cử ra tranh cử Tổng thống Philippines bởi chúng ta cần tiến bộ, đất nước cần chiến thắng đói nghèo và người dân cần một chính phủ chính trực, công bằng, minh bạch. Đây là thời điểm thích hợp để sẵn sàng đối mặt với mọi thách thức". Những trọng tâm trong chiến dịch tranh cử của ông Pacquiao được chờ đợi sẽ là cuộc chiến chống đói nghèo và tham nhũng.