Hiệp định Genève năm 1954 về chấm dứt chiến tranh, lập lại hòa bình ở Đông Dương đã tạm thời chia Việt Nam thành hai miền do 2 chính thể quản lý để chờ tổng tuyển cử, thống nhất đất nước. Tuy nhiên chính quyền Ngô Đình Diệm, với sự giúp đỡ và chỉ đạo của Mỹ, ra sức phá hoại Hiệp định, từ chối hiệp thương với Chính phủ Việt Nam dân chủ cộng hoà về việc tổ chức tổng tuyển cử tự do trong cả nước để thống nhất Việt Nam trong thời hạn hai năm theo quy định tại Hiệp định.
Nhằm duy trì chế độ bù nhìn, phản động của mình, Mỹ – Diệm ra sức đàn áp những người yêu nước và phong trào cách mạng ở miền Nam. Trước những diễn biến phức tạp của tình hình miền Nam và từ những yêu cầu tất yếu của cách mạng trong tình hình mới, năm 1960 cách mạng miền Nam chuyển từ đấu tranh chính trị sang đấu tranh chính trị kết hợp với đấu tranh vũ trang.
Để khẳng định sự chính danh và tăng cường thống nhất sự lãnh đạo cách mạng trong toàn miền, việc ra đời Mặt trận dân tộc giải phóng miền Nam Việt Nam là một yêu cầu cấp bách.
Sau chiến thắng Tua Hai (ngày 26/1/1960) tại Tây Ninh, cơ quan Xứ ủy Nam kỳ dời về căn cứ Dương Minh Châu (Tây Ninh) và xúc tiến việc thành lập Mặt trận dân tộc giải phóng miền Nam Việt Nam. Để phục vụ cho việc tuyên bố thành lập Mặt trận dân tộc giải phóng miền Nam Việt Nam (được thành lập ngày 20/12/1960) và đáp ứng các yêu cầu, nhiệm vụ mới của cách mạng miền Nam, Ban tuyên huấn Xứ ủy đã giao đồng chí Đỗ Văn Ba, nguyên phụ trách chi nhánh Việt Nam Thông tấn xã Nam Bộ trong thời kháng chiến chống Pháp, chịu tránh nhiệm về nhân sự, phương tiện kỹ thuật… chuẩn bị cho sự ra đời của Thông tấn xã Giải phóng.
Ngày 12/10/1960, Thông tấn xã Giải phóng đã chính thức ra đời. Trong suốt 15 năm chống Mỹ ác liệt từ năm 1960 đến 1975, mặc dù gặp khó khăn về nhiều mặt, phương tiện, trang thiết bị kỹ thuật thiếu thốn, nhất là phải thay đổi trụ sở hàng chục lần do bị Mỹ - Ngụy tấn công, nhưng Thông tấn xã Giải phóng đã kiên quyết bám trụ, không ngừng phát triển cả về lực lượng và tổ chức, duy trì “mạch máu” thông tin liên tục, thông suốt, với khẩu hiệu "Làn sóng điện không bao giờ tắt" như một mệnh lệnh.
Thông tấn xã Giải phóng đã nhanh chóng chuyển toàn bộ văn kiện của Mặt trận dân tộc giải phóng miền Nam Việt Nam ra Việt Nam Thông tấn xã, từ đó phát ra thế giới để thông báo về một tổ chức chính trị có quyền trực tiếp lãnh đạo cuộc đấu tranh giải phóng miền Nam Việt Nam để cổ vũ, tập hợp mạnh mẽ mọi tầng lớp nhân dân miền Nam yêu nước chống Mỹ và bè lũ tay sai.
Bản tin tiếng Việt có tiêu đề là Giải phóng xã (GPX), phát đối ngoại với hô hiệu tiếng Anh là LPA (Libération Press Agency) phát trên sóng điện 31 mét. Dưới tiêu đề có ghi “Tiếng nói chính thức của những người yêu nước miền Nam Việt Nam”.
Bản tin của Thông tấn xã Giải phóng phát ra Hà Nội đều đặn vào 18 giờ hàng ngày đã trở thành nguồn thông tin không thể thiếu của nhiều cơ quan thông tin ở Việt Nam và ở nước ngoài (phần lớn thông qua Việt Nam Thông tấn xã) lúc bấy giờ, cũng như đối với những người quan tâm tình hình miền Nam Việt Nam trước ngày thống nhất đất nước.
Trong hơn 15 năm ra đời và phát triển trong cuộc kháng chiến chống Mỹ, Tổng xã của Thông tấn xã Giải phóng đã phải thay đổi căn cứ hàng chục lần: khi ở chiến khu Tây Ninh (năm 1960), lúc dời sang Mã Đà (địa phận Đồng Nai) thuộc Chiến khu Đ (đầu năm 1961), rồi quay lại Tây Ninh (cuối năm 1961), có lúc ở giáp biên giới Campuchia và thậm chí còn ở tạm trên đất Campuchia khi Mỹ mở rộng chiến tranh Đông Dương (năm 1971) và chuyển về lại Tây Ninh sau khi ký Hiệp định Paris (năm 1973).
Cùng trong cảnh khó khăn, bom đạn ác liệt như Tổng xã, các phân xã trên toàn miền Nam cũng liên tục thay đổi nơi trú đóng do bị Mỹ – ngụy tấn công tận nơi làm việc. Có phân xã nhiều lần bị hi sinh toàn bộ nên phải thành lập phân xã mới và chuyển nơi trú đóng.
Ở Khu V, Thông tấn xã Giải phóng Trung Trung Bộ cũng phải dời địa điểm nhiều lần theo Ban tuyên huấn Khu ủy V, chuyển từ Trung Mang, huyện Hiên (nay là huyện Đông Giang) đến Tắk Pỏ; Nước Là; Sông Thanh, huyện Trà My, tỉnh Quảng Nam. Từ năm 1970 đến đầu năm 1973 chuyển theo Khu ủy V về Nước Oa, huyện Trà My. Từ năm 1973 đến cuối tháng 3/1975, Thông tấn xã Giải phóng Trung Trung Bộ lại chuyển đến trú đóng gần Khu ủy V tại xã Phước Trà, huyện Phước Sơn (nay là xã Sông Trà, huyện Hiệp Đức, tỉnh Quảng Nam–là nơi đóng căn cứ cuối cùng của Khu ủy V).
Trong giai đoạn ác liệt của cuộc kháng chiến, không một chiến trường, không một hướng tiến quân, không một địa bàn chiến đấu nào vắng mặt những người làm báo - chiến sỹ ngành thông tấn. Để có những dòng tin chiến sự nóng bỏng, những bức ảnh có sức cổ vũ tinh thần chiến đấu, huy động sức mạnh tổng hợp của toàn dân tộc, lên án cuộc chiến tranh xâm lược của kẻ thù, các phóng viên, kỹ thuật viên, điện báo viên Thông tấn xã Giải phóng đã trực tiếp chiến đấu và cũng chịu hy sinh như những người lính. Hơn 240 phóng viên, kỹ thuật viên, điện báo viên Thông tấn xã Giải phóng đã vĩnh viễn nằm lại trên chiến trường. Thông tấn xã Giải phóng là cơ quan báo chí có số lượng nhà báo hy sinh nhiều nhất trong lịch sử báo chí cách mạng Việt Nam.
Với những thành tích và sự hy sinh lớn lao đó, Thông tấn xã Giải phóng đã được Trung ương Cục miền Nam khen tặng 16 chữ vàng “Cần cù dũng cảm, tự lực cánh sinh, khắc phục khó khăn, hoàn thành nhiệm vụ”; tập thể cơ quan và nhiều cá nhân đã được khen thưởng về những thành tích tiêu biểu trong kháng chiến, như Huân chương Giải phóng hạng Nhất, Huân chương Thành đồng hạng Nhì, Huân chương Độc lập, Huân chương kháng chiến chống Mỹ các hạng... Thông tấn xã Giải phóng lại vinh dự được trao tặng danh hiệu Anh hùng lực lượng vũ trang nhân dân - phần thưởng cao quý, thể hiện sự ghi nhận, trân trọng của Đảng, Nhà nước đối với những đóng góp, thành tích đặc biệt xuất sắc của Thông tấn xã Giải phóng trong cuộc kháng chiến chống Mỹ, cứu nước.
Kỷ niệm 60 năm thành lập (12/10/1960 - 12/10/2020), Thông tấn xã Giải phóng vinh dự được Đảng và Nhà nước phong tặng danh hiệu Anh hùng Lực lượng vũ trang nhân dân.
Tiếp bước truyền thống vẻ vang và tự hào của TTXVN, cơ quan thông tin chiến lược, tin cậy của Đảng và Nhà nước, đã ngày càng phát triển lớn mạnh, không chỉ trong nước mà còn hội nhập sâu rộng và hợp tác với nhiều tổ chức báo chí lớn trên thế giới. TTXVN ra sức thi đua, hoàn thành xuất sắc mọi nhiệm vụ của những chiến sỹ trên mặt trận tư tưởng, văn hóa, xứng đáng với sự nghiệp vẻ vang mà các thế hệ TTXVN đã vun đắp bằng lòng yêu nước, bằng trí tuệ, tâm huyết của những người làm báo cách mạng.